幼年下呼吸道感染與未來哮喘發(fā)生相關(guān)

2018-11-07 來源：THORAX呼吸時訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：越來越多的證據(jù)顯示了喘息和鼻病毒感染間的基因關(guān)聯(lián)性[7]，一些研究證實了與喘息相關(guān)的特定單核苷酸多態(tài)性的存在[8]。另有研究指出對于病毒感染的免疫反應(yīng)不足可能預(yù)測持續(xù)性哮喘[9]。這所有的這些研究顯示，即使局限于病毒感染，哮喘本質(zhì)仍復(fù)雜多變。

哮喘是全球最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。雖然對哮喘致病因素的認(rèn)識有很多進展，但為什么特定個體會發(fā)生哮喘仍舊未明。討論這個問題時，要注意哮喘并不是同質(zhì)性的疾病；而是有許多內(nèi)型[2]。兒童最常見的是T2過度免疫反應(yīng)型，其中嗜酸性粒細(xì)胞、白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5以及IL-13發(fā)揮重要作用。雖然哮喘是一種復(fù)合性明顯的疾病，其定義導(dǎo)致文獻中對于它的致病因素仍有爭議。喘息或FEV1降低可能代表一些哮喘內(nèi)型，也可能實際上并非哮喘的表型。

認(rèn)識到這些事實后，病毒感染和變應(yīng)性致敏是導(dǎo)致哮喘的關(guān)鍵因素[3]即為明顯是明確的。許多流行病學(xué)和實驗室研究都提示了這種關(guān)聯(lián)。一項流行的預(yù)測模型指出，兒童和嬰幼兒免疫系統(tǒng)和肺部發(fā)育關(guān)鍵時期的反復(fù)呼吸道病毒感染和變應(yīng)性致敏與哮喘的發(fā)病相關(guān)[4]。但是這種關(guān)聯(lián)的方向性常常受到質(zhì)疑；到底是潛在哮喘表型的兒童更容易發(fā)生病毒感染和過敏？還是遭受病毒感染的健康兒童更易發(fā)展成哮喘表型？像是許多“二選一”的問題一樣，答案模棱兩可；在不同的情況下，任何一種都有可能，或者兩者都不存在。實際上，考慮到哮喘的異質(zhì)性，可能有多條路徑通往哮喘診斷是符合邏輯的。

vanMeel等發(fā)表于Thorax的一篇文章對于幼年的呼吸道感染和未來哮喘診斷及肺功能降低相關(guān)聯(lián)提供了更多的證據(jù)[5]。這項研究基于一項來自于荷蘭的、大型的、分析透徹的出生隊列研究，即GenerationR研究[6]。相較于先前的研究中經(jīng)常選擇“高風(fēng)險”或有哮喘家族史或過敏史的人群，這項基于普通人群的隊列研究的結(jié)果對于人群更具普遍性。通過調(diào)查問卷，記錄隊列人群出生后6年內(nèi)的病毒感染。兒童在10歲時行呼吸量測定。當(dāng)前哮喘被定義為近12個月內(nèi)由醫(yī)師診斷為哮喘，出現(xiàn)哮喘癥狀或接受藥物治療。作者發(fā)現(xiàn)3歲前的下呼吸道感染與10歲時較差的肺功能（FEV1下降）以及哮喘診斷強相關(guān)。但從z評分來看，對肺功能的影響雖然也有統(tǒng)計學(xué)意義，但是相對較小。3-6歲的下呼吸道感染同樣與哮喘的診斷相關(guān)，但是對于肺功能沒有顯著意義。

作者推斷幼年的呼吸道感染可能對于肺部發(fā)育和哮喘風(fēng)險具有直接影響，這種推斷部分基于一種能夠推測感染與哮喘關(guān)聯(lián)方向性的交叉延遲數(shù)據(jù)模型的使用。因此，幼年呼吸道感染與繼發(fā)的肺功能減退和哮喘發(fā)生相關(guān)，反之則不然。然而這項研究并非干預(yù)性實驗，對于哮喘的任何歸因性思考均應(yīng)考慮到這一點。

越來越多的證據(jù)顯示了喘息和鼻病毒感染間的基因關(guān)聯(lián)性[7]，一些研究證實了與喘息相關(guān)的特定單核苷酸多態(tài)性的存在[8]。另有研究指出對于病毒感染的免疫反應(yīng)不足可能預(yù)測持續(xù)性哮喘[9]。這所有的這些研究顯示，即使局限于病毒感染，哮喘本質(zhì)仍復(fù)雜多變。

大量的研究同樣顯示了過敏原致敏與繼發(fā)性喘息的相關(guān)性[10]。“過敏進程”，即易感兒童逐步經(jīng)歷過敏癥、遺傳性過敏性皮炎、哮喘和過敏性鼻炎，幾已成為哮喘領(lǐng)域的教條[11]。因此，GenerationR隊列沒有將過敏原致敏列為風(fēng)險因素顯得很有趣。研究中并沒有報道有過敏原檢查，但可能有戶塵螨（“吸入性過敏性致敏”被檢測）；食物致敏性未記錄。過敏性致敏的作用可能需要擴大過敏原的范圍，降低致敏定義的標(biāo)準(zhǔn)，或更早期的檢查。在我們的加拿大健康嬰兒的縱向發(fā)育（CanadianHealthyInfantLongitudinalDevelopment，CHILD）研究中發(fā)現(xiàn)，食物過敏主要集中于出生后1年，而吸入性致敏主要集中在出生后3年或5年；檢測這項大型普通人群隊列研究中嬰幼兒和學(xué)齡前兒童的肺功能以及病毒感染的數(shù)據(jù)，會為解決前述問題提供進一步的客觀數(shù)據(jù)[12,13]。

雖然有許多關(guān)于幼年感染和喘息與哮喘關(guān)聯(lián)的研究，但是將GenerationR研究和Tucson兒童呼吸研究進行對比依然是很有趣的[14]。這項基于普通人群的隊列研究中，喘息表型的定義基于出生后6年的喘息的發(fā)生率；一過性喘息為出生后3年內(nèi)的喘息，非遺傳性過敏性喘息為早期出現(xiàn)隨著時間逐漸減少的喘息。喘息在3歲后有所減輕，但仍持續(xù)存在被定義為哮喘病人（亦具有更高的遺傳性過敏性）。這提示，幼年年癥狀可能與特異反應(yīng)性的相關(guān)性并不強，這與vanMeel等的結(jié)論相似。因此，該研究中的哮喘病人可能包含了一種非過敏的表型，并可能與幼年缺乏過敏原致敏時的多次病毒感染相關(guān)。盡管32%的入組人群在10歲時確實表現(xiàn)出了過敏原致敏性。

vanMeel等還報道了早年腸胃炎病史與10歲時的哮喘發(fā)病相關(guān)（但是與肺功能下降無關(guān)）。這種關(guān)聯(lián)并不能推及所有的感染性疾病，比如尿路感染的兒童中就沒有發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)（雖然尿路感染人數(shù)并不多）。作者認(rèn)為腸胃感染可能改變幼年胃腸道微生物組學(xué)，從而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。這一種假設(shè)頗為吸引人，因有很強的實驗證據(jù)支持出生后數(shù)月內(nèi)新生兒的胃腸道微生物組學(xué)影響肺功能和哮喘發(fā)生[15]。然而，這項研究還檢測了抗生素使用，但并未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性。因此，雖然胃腸道感染和哮喘間的關(guān)聯(lián)很有趣，但是并不確定。

作者也指出了現(xiàn)有研究的不足，最重要的是感染由報告而并非肺微生物學(xué)標(biāo)本確認(rèn)，哮喘依據(jù)問卷而不是客觀檢查確認(rèn)。然而，考慮到研究的規(guī)模，這種局限性也是可以理解的。并且，肺功能和過敏性致敏都在單個時間點采集，不可能進行縱向分析。特別是病毒感染前人群的肺功能是否正常并不確定。最后，雖然GenerationR隊列很龐大，但是最終研究人群僅覆蓋了原始隊列的50%，在最后納入研究和未納入的患者間發(fā)現(xiàn)了顯著差別。這些差別包括母親孕期抽煙史，母乳喂養(yǎng)史以及日托班出勤率，這些都與肺部感染和/或肺功能相關(guān)。雖然有這些局限性，該研究仍為幼年呼吸道病毒感染與哮喘的發(fā)生和肺功能降低相關(guān)提供了更多證據(jù)。

總的來說，雖然流行病學(xué)研究永遠(yuǎn)不可能真正的確認(rèn)病毒感染是否導(dǎo)致了哮喘或為某些哮喘分型提供了條件，事實是該問題永遠(yuǎn)不能被完全解答，除非我們可以更加精確的為哮喘進行表型，基因型以及內(nèi)型的分型。

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