咳嗽變異性哮喘（CVA）是慢性咳嗽最常見的病因之一，它以慢性咳嗽為主要癥狀，并具有與哮喘類似的病理生理特征。很多哮喘患者在起病最初階段僅以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，如遷延不愈，未進行正確診療，或可進而出現(xiàn)喘息、呼吸困難等經典哮喘癥狀[1]。

因而CVA常被認為是哮喘的早期表現(xiàn)，對于咳嗽超過8周的慢性咳嗽患者，應注意CVA可能性，及早治療避免后續(xù)病程進展。

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CVA的流行病學及發(fā)病特征

1972年，Glauser等[1]首次報道了CVA。2010年Desai等[2]報道，在非吸煙的成人哮喘中，CVA可占慢性咳嗽病因構成的24%～29%。在日本，CVA是慢性咳嗽的首位病因，占36%～42%。在歐美，CVA占慢性咳嗽病因構成的14%～29%。在中國，文獻報道CVA占慢性咳嗽病因構成的14%～33%[2]。

夜間咳嗽是CVA的一個臨床特征，但缺乏具體的數據。

有研究發(fā)現(xiàn)以夜間咳嗽為主的CVA發(fā)生率為26%，總的夜間咳嗽發(fā)生率為70%，顯著高于其他病因組，有很高的診斷特異度。

其他慢性咳嗽的主要病因(上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒細胞性支氣管炎)則甚少見到以夜間咳嗽為主的患者。

CVA之所以容易發(fā)生夜間咳嗽，是多重因素的綜合結果。其中，與外在因素與環(huán)境有關，如夜間空氣溫度下降、臥室環(huán)境中過敏原暴露相對較多；內在因素多由于下丘腦一垂體一腎上腺軸激素分泌及迷走神經張力的節(jié)律性改變，夜間氣道β受體及激素受體活性降低，以及夜間氣道局部炎癥加重等[3]。

02

CVA的常見病因與發(fā)病機制

CVA常被認為是哮喘的一個亞型或典型哮喘的前期，也有人稱之為隱匿性哮喘。CVA的發(fā)病機制與典型哮喘相似，是由免疫、遺傳和環(huán)境等因素共同作用所引起氣道慢性炎癥、氣道高反應性、變應原致敏和氣道重構等。

其機制如下

①氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，CVA的發(fā)病基礎是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥，患者的痰、血及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸粒細胞明顯增高，呼出氣一氧化氮(FeNO)水平明顯升高。另外，免疫球蛋白(Ig)介導的變態(tài)反應以及由感覺神經末梢C類纖維分泌物質介導的氣道炎癥也參與CVA的發(fā)生。

②氣道高反應性。CVA患者氣道高反應性的程度與典型哮喘患者相似或略低。

③變應原致敏。Ⅰ型變態(tài)反應在CVA的發(fā)病中起著重要作用，與典型哮喘比較，CVA的咳嗽大多有明顯的季節(jié)性，以春秋季較多。CVA患者中過敏性疾病患病率達40%～80%，提示CVA具有特應癥體質或過敏特征。然而，CVA患者的總IgE水平以及對塵螨、狗皮屑及真菌等致敏變應原的種類均低于典型哮喘。

④咳嗽受體敏感性。CVA的炎癥主要發(fā)生于大氣道且以呼吸道上皮水腫為主，可刺激黏膜下咳嗽受體而引起反射性咳嗽，當上皮下的神經末梢裸露時，咳嗽受體更容易受刺激誘發(fā)咳嗽，可能導致咳嗽受體敏感性增加[4]，但也有人認為CVA咳嗽受體的敏感性在正常范圍。

⑤氣道重構。有學者通過支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CVA同樣存在與典型哮喘相似的氣道重構，表現(xiàn)為上皮下層增厚，但是CVA氣道重構的嚴重程度較典型哮喘輕[2]。

03

CVA的診斷

CVA的診斷原則應綜合考慮臨床表現(xiàn)，即慢性咳嗽而無明顯喘息，對抗感冒及抗感染治療無效，支氣管激發(fā)試驗或支氣管舒張試驗陽性，針對哮喘的特異性治療可有效緩解咳嗽癥狀，排除其他原因的慢性咳嗽患者可考慮診斷[2]。

中國咳嗽的診斷與治療指南（2015）推薦采用以下診斷標準[4]：

1

慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。

2

支氣管激發(fā)試驗陽性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張試驗陽性。

3

抗哮喘治療有效。

04

CVA的治療

CVA的治療原則與典型哮喘基本相同。

美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)指南認為CVA的初始治療應首選吸入性糖皮質激素及β2受體激動劑治療。由于吸入激素治療1周可使CVA患者的咳嗽癥狀部分緩解，而完全緩解至少需治療8周以上，因此，推薦吸入激素治療的時間應不少于8周。

如CVA僅有間斷或陣發(fā)性咳嗽癥狀可按需使用短效β2受體激動劑或茶堿類藥物；

如患者有持續(xù)頻繁咳嗽，或陣發(fā)性咳嗽經β2受體激動劑治療無效時，應首選吸入激素治療；

CVA急性發(fā)作或吸入激素治療無效可選用短期口服激素治療[2]。

復方甲氧那明膠囊的主要成分：鹽酸甲氧那明12.5mg，那可丁7mg，氨茶堿25mg，馬來酸氯苯那敏2mg組成。

鹽酸甲氧那明可抑制支氣管痙攣，緩解哮喘發(fā)作；

那可丁為外周性止咳藥，有效緩解咳嗽；

氨茶堿可松弛支氣管平滑肌，能抑制磷酸酯酶，而使支氣管平滑肌細胞內環(huán)磷腺苷含量增高，且具有抑制生物炎性介質合成、釋放與免疫調節(jié)作用；

馬來酸氯苯那敏具有抗組胺作用。其配方可有效改善CVA引發(fā)的慢性咳嗽癥狀[5]。

05

復方甲氧那明的臨床應用證據

大量臨床研究表明，復方甲氧那明對慢性咳嗽患者可有效止咳平喘，改善臨床癥狀及患者生活質量，降低疾病經濟負擔。

沈亞文研究者[5]對復方甲氧那明治療CVA的療效進行了臨床觀察。該研究共納入82例CVA患者，隨機分為兩組：治療組（復方甲氧那明+酮替芬片，n=42）和對照組（特布他林片，n=40），結果顯示：

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?兩組療效比較：治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表1）。

?不良反應：兩組不良反應均較輕，未影響繼續(xù)治療，治療組出現(xiàn)口干2例(4.7%)，嗜睡1例(2.4%)，對照組出現(xiàn)頭昏2例(5.0%)，過度興奮1例(2.5%)，均未經治療，自行消失。

復方甲氧那明膠囊聯(lián)合酮替芬片治療CVA，總有效率92.9%，顯著高于對照組，且不良反應輕微，簡便易行又經濟，值得在臨床上推廣。

表1兩組UACS患者臨床療效比較

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總結

CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，其臨床表現(xiàn)不典型，易誤診誤治，相當患者在出現(xiàn)到反復咳嗽時往往為得到準確診療，被采用經驗性抗感染治療等，長期治療效果不好，且可導致不良反應，增加醫(yī)療費用。對于慢性咳嗽患者應當警惕CVA可能性，及早給用支氣管解痙劑或皮質類固醇藥物進行診斷性治療，從而避免長期不必要的臨床用藥盲目性，及時改善患者癥狀。