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DPP-4 抑制劑治療:多底物,廣獲益

2017-10-30 來源:內(nèi)分泌時(shí)間  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1),使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定升高[1],升高的GLP-1能夠發(fā)揮降糖及其特有的心血管保護(hù)等作用[2],這是依賴GLP-1途徑完成的,那么,通過其它非GLP-1途徑,DPP-4抑制劑在靶器官保護(hù)上表現(xiàn)如何?

   二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1),使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定升高[1],升高的GLP-1能夠發(fā)揮降糖及其特有的心血管保護(hù)等作用[2],這是依賴GLP-1途徑完成的,那么,通過其它非GLP-1途徑,DPP-4抑制劑在靶器官保護(hù)上表現(xiàn)如何?

 
  DPP-4也有「朋友圈」
 
  DPP-4是人體同源二聚體的跨膜絲氨酸蛋白酶,廣泛分布在多種細(xì)胞和組織中,包括可溶性和膜性兩種形態(tài)[3]。DPP-4的底物不只有腸促胰素類等調(diào)節(jié)肽類,其實(shí)它也有「朋友圈」——化學(xué)因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)肽都是其底物[4];DPP-4可與這些「朋友們」相互作用,發(fā)揮除降低血糖以外的多重效應(yīng)[5]。
 
  有研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者中循環(huán)系統(tǒng)中的DPP-4活性增加,T細(xì)胞上的DPP-4的表達(dá)上調(diào)[6];體外實(shí)驗(yàn)顯示,當(dāng)人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞暴露于高糖環(huán)境后,DPP-4的表達(dá)和活性均上調(diào)[7]。以DPP-4為治療靶點(diǎn),DPP-4抑制劑就有了大顯身手的舞臺。
 
  從「心」出發(fā),條條大路通羅馬
 
  DPP-4抑制劑提高體內(nèi)GLP-1的濃度,而GLP-1對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和心肌細(xì)胞有直接改善和保護(hù)作用;如果不依賴腸促胰素類底物,DPP-4抑制劑還有心血管保護(hù)效應(yīng)嗎?
 
  DPP-4的其他底物眾多,包括BNP、P物質(zhì)、SDF-1α等[8],它們本身具有心血管保護(hù)效應(yīng),包括調(diào)節(jié)內(nèi)皮和心臟功能、血管生成、炎癥通路和代謝[9]。比如P物質(zhì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NO[10],體內(nèi)、外研究也顯示,SDF-1促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的聚集和血管生成[11],靜脈注射低劑量BNP還可顯著改善心室功能和結(jié)構(gòu)[12]。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性,增加上述底物的濃度,最終產(chǎn)生一系列心血管保護(hù)效應(yīng)。
 
  可見,DPP-4抑制劑具有多重心血管保護(hù)機(jī)制。從「心」出發(fā),條條大路通羅馬。
 
  DPP-4抑制劑是個(gè)多面手
 
  除了心血管保護(hù)效應(yīng),DPP-4抑制劑還能發(fā)揮其它不依賴腸促胰素類底物的腎臟、截肢保護(hù)與傷口愈合等保護(hù)[JT/1]效應(yīng)。它是一個(gè)不折不扣的「多面手」。
 
  DPP-4的兩個(gè)底物與糖尿病腎?。―N)相關(guān),即Meprinβ和HMGB1[13]。Meprin是一種位于近端腎小管刷狀緣膜上的金屬內(nèi)肽酶[13]。炎癥反應(yīng)與DN發(fā)病密切相關(guān),而Meprinβ對炎性因子的活化具有一定作用。實(shí)驗(yàn)證明,與野生型小鼠相比,敲除小鼠的Meprinβ基因減輕了小鼠缺血-再灌注后對腎臟的損傷[13]。DPP-4抑制劑對腎臟的保護(hù)作用可能與Meprinβ的抑制相關(guān)。
 
  HMGB1是RAGE、TLR2和TLR4的配體,在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中介導(dǎo)炎癥因子活化,起致病作用[14]。DPP-4抑制劑的抗炎效應(yīng)可能與HMGB1裂解、TLR2/TLR4和NF-κB(炎癥啟動、調(diào)節(jié)因子)的相互作用有關(guān)[13]。
 
  另外,在截肢保護(hù)與傷口愈合方面,DPP-4抑制劑也具有一定效應(yīng):DPP-4抑制劑顯著降低外周動脈疾病及截肢風(fēng)險(xiǎn)[15],同時(shí),通過底物HMGB1,它還能促進(jìn)損傷愈合[16]。
 
  總結(jié)
 
  對于糖尿病患者,降糖只是目的之一,為了降糖而降糖,可能背離我們治療的初心。
 
  因此在選擇降糖藥物時(shí),我們不僅要關(guān)注降糖療效,還要兼顧其在心血管、腎臟等靶器官保護(hù)上能否直接獲益。
 
  如前所述,DPP-4抑制劑在獲得理想血糖控制的同時(shí),通過非GLP-1途徑,亦具有心血管、腎臟等保護(hù)作用。該藥在國內(nèi)外指南中的地位日益提高,是臨床實(shí)踐中值得選用的藥物,其相關(guān)的保護(hù)效應(yīng)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
 
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