如果要說(shuō)近年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域最爆炸的進(jìn)展，那必須是免疫治療的出現(xiàn)；如果在免疫治療里面再挑大個(gè)兒，則絕對(duì)不能錯(cuò)過(guò)CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

可是這兩種治療方法也并非完美，在臨床上應(yīng)用還有諸多限制。比如，CAR-T在治療血液癌癥上已經(jīng)拿下一城，但是在抗擊實(shí)體瘤方面還有待探索[1]；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠切實(shí)提高免疫系統(tǒng)的功能，在治療實(shí)體瘤上頗有成效，不過(guò)它們也會(huì)帶來(lái)比較嚴(yán)重的免疫相關(guān)副作用[2-4]。

“怎么能夠讓CAR-T更好？”“我們決定將兩種治療方式結(jié)合起來(lái)。”

說(shuō)出這句話的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）研究者、CAR-T療法領(lǐng)域先驅(qū)RenierBrentjens攜團(tuán)隊(duì)，將最新研究成果發(fā)表在了《自然生物技術(shù)》上。研究者們成功令二代CAR-T細(xì)胞分泌PD-1抗體單鏈可變片段（scFv），同時(shí)提高自身和腫瘤環(huán)境中T細(xì)胞的抗癌活性，對(duì)腫瘤的治療效果等同、甚至比CAR-T+PD-1抗體的治療效果更好！[5]

而且這些scFv分泌范圍局限在腫瘤附近，基本不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，在令CAR-T細(xì)胞抗癌活性更高、存續(xù)更久的同時(shí)，保證了較低的副作用。

想要結(jié)合CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可沒(méi)有那么容易，了解CAR-T的人都清楚，往細(xì)胞上多添一個(gè)額外的蛋白質(zhì)是多么困難的事情，直接懟一個(gè)PD-1抗體上去顯然不現(xiàn)實(shí)。

于是研究者選擇了PD-1抗體可變區(qū)的一個(gè)片段（scFv），它就像一個(gè)迷你PD-1抗體，也能夠很好地結(jié)合PD-1，避免癌細(xì)胞逃過(guò)T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。

有了合適的思路，研究者首先嘗試構(gòu)筑小鼠用的裝甲CAR-T。他們選擇了CD19、MUC16兩種癌癥特異性抗原，前者常出現(xiàn)于部分血液癌癥中，后者則是卵巢癌和胰腺癌的標(biāo)志；結(jié)合小鼠CD28和CD3zeta，成功制造了兩種CAR-T細(xì)胞，19m28mZ和4H11m28mZ，并給它們加上了挑選出的scFv——RMP1-14。

研究者在小鼠卵巢癌轉(zhuǎn)移模型中嘗試了這兩種裝甲CAR-T細(xì)胞，并且同時(shí)對(duì)照了普通CAR-T+直接注射scFv的組合療法。顯然，裝甲CAR-T的治療效果比單獨(dú)使用普通CAR-T要更好，和CAR-T+scFv效果類似！

裝甲CAR-T可不只有強(qiáng)大這一個(gè)賣點(diǎn)。研究者們檢查了小鼠的體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種120天的時(shí)候，依舊能夠檢測(cè)到相應(yīng)的裝甲CAR-T細(xì)胞，可謂是超長(zhǎng)待機(jī)了！

另一方面，從免疫檢查點(diǎn)抑制中獲益變強(qiáng)的可不只有裝甲CAR-T，腫瘤微環(huán)境中的普通T細(xì)胞也受到“鼓舞”，表達(dá)的CD80、CD107α、IFN-γ、顆粒酶B等與抗癌活性相關(guān)的細(xì)胞因子也都有所上升。

在小鼠免疫系統(tǒng)中獲得了初步的成功，研究者們又篩選了人源的PD-1抗體片段，最后確定了實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)得最穩(wěn)定的E27片段，成功構(gòu)建了人源的裝甲CAR-T。

人源化裝甲CAR-T的表現(xiàn)與小鼠裝甲CAR-T保持了一致，能夠有效抑制PD-1，而且在與癌細(xì)胞共培養(yǎng)的過(guò)程中，還表現(xiàn)出了比普通CAR-T更好的增殖能力。

那趕緊在小鼠體內(nèi)測(cè)試一下裝甲CAR-T的真正威力吧！

在淋巴瘤和卵巢癌兩種小鼠模型中，人源裝甲CAR-T均表現(xiàn)出了比普通CAR-T更好的療效，小鼠的存活期大大延長(zhǎng)了！

而且更令研究者驚喜的是，裝甲CAR-T比普通CAR-T+PD-1抗體表現(xiàn)出了更好的療效！

除此之外，研究者還檢測(cè)了小鼠體內(nèi)的PD-1抗體和scFv的去向。

通過(guò)熒光成像，可以清楚看到，PD-1抗體注射到小鼠體內(nèi)之后很快便擴(kuò)散到全身，而scFv因?yàn)槭荂AR-T分泌，相對(duì)來(lái)說(shuō)范圍更加精準(zhǔn)，基本保持在腫瘤之內(nèi)，研究者也沒(méi)有在小鼠血清中檢測(cè)到scFv，說(shuō)明它們很少或者根本沒(méi)有進(jìn)入血液循環(huán)。

這意味著抑制免疫檢查點(diǎn)帶來(lái)的全身的副作用將會(huì)大大減少。

Brentjens教授認(rèn)為，這種方法可以為CAR-T提供新的平臺(tái)，“我們可以建立分泌不同分子的CAR-T，根據(jù)患者的需求量身定制。”[6]

確實(shí)，免疫檢查點(diǎn)除了PD-1還有CTLA-4，甚至LAG-3、TIM-3，這些都是未來(lái)可能被添加到CAR-T上的新武器。

目前研究者們正在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，希望這些披上了厚厚裝甲的CAR-T，能夠狠狠碾過(guò)癌細(xì)胞！