本刊特邀韓國宏教授介紹兩篇口頭報告，其中團隊基于臨床證據(jù)建立的中期肝癌腫瘤負荷的分層標準——Two-and-Seven標準詳述如下。

 

　　Evidence-based Two-and-Seven criteria according to tumor number and size best help to predict survival of patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization

 

　　夏冬東 白葦 黃明 孫軍輝 王恩鑫 黎海亮 李靖 趙輝 潘興南 陳世晞 宮衛(wèi)東 朱曉黎 邵國良 牟瑋 林征宇 吳建兵 劉覺仕 李家平 張春清 施海彬 李子祥 宋金龍 楊樹法 王文輝 鄭延波 許建 范家皓 夏林鶯 王文軍 袁潔 李小梅 牛靜 郭文剛 殷占新 樊代明 夏結(jié)來 韓國宏

 

　　肝細胞肝癌（HCC）是世界上最常見的腫瘤之一，全球每年有近70萬人被診斷肝細胞肝癌，位居全球癌癥發(fā)病率的第5位，而在中國，每年有46.6萬新發(fā)的肝癌患者。大多數(shù)患者診斷時已處于中晚期，僅三分之一的肝癌患者可接受治愈性治療，如外科切除、肝移植和射頻消融。肝動脈化療栓塞（TACE）是歐洲肝病研究學會和美國肝病研究學會所推薦的中期肝癌（沒有腫瘤相關的癥狀、單個較大或者多個病灶、沒有血管侵犯或者肝外轉(zhuǎn)移、肝功Child-Pugh A～B級）的標準治療。

 

　　眾所周知，中期肝癌是個異質(zhì)性很大的群體，患者之間的肝功能、體能、腫瘤負荷差異很大，特別是腫瘤負荷，對TACE治療的療效影響很大。然而，目前尚無基于臨床證據(jù)建立的中期肝癌腫瘤負荷的分層標準。本項全國性多中心研究的目的就是建立適合中期肝癌患者的腫瘤負荷標準，將患者進行分層，從而更加準確地預測患者的預后。

 

　　研究納入了中國24家三級甲等醫(yī)院共計1515例經(jīng)TACE治療的中期肝癌患者，這些患者均不存在既往治療和無肝硬化失代償期的表現(xiàn)，且被隨機分成兩組，即試驗組（12家中心，共計820例患者）和驗證組（12家中心，共計695例患者）。通過利用COX回歸和樣條曲線擬合函數(shù)確定腫瘤負荷的臨界值，建立腫瘤負荷標準并隨后進行驗證且對其預測能力進行評估和與既往存在的標準進行比較。

 

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤數(shù)目和腫瘤大小在試驗組的多因素分析和整體隊列（1515例）的不同亞組多因素分析均被證實為獨立的預后因素（P<0.001）。

 

　　通過樣條曲線擬合函數(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)目的臨界值為2，最大腫瘤直徑的臨界值為7 cm，即作為腫瘤負荷標準的基礎，簡稱“Two-and-Seven標準”，此方法可將患者分層成三個預后明顯不同的亞分期，即B-1（腫瘤數(shù)目≤2且腫瘤大小≤7 cm），B-2（腫瘤數(shù)目≤2且腫瘤大?。? cm或者腫瘤數(shù)目＞2且腫瘤大小≤7 cm但需超過米蘭標準）和 B-3亞分期（腫瘤數(shù)目＞2且腫瘤大?。? cm）。當腫瘤亞分期進展到下一個亞分期時，患者死亡風險翻倍（HR=2.0，P＜0.001）。以上結(jié)果在驗證組均被驗證（圖1）。

 

　　此外，與up-to-seven標準和4-and-7標準比較，無論是在試驗組和驗證組，還是整個隊列不同亞組分析中，本研究提出的衡量中期肝癌負荷的方法的預測能力更強。

 

　　圖1.試驗組與驗證組中不同亞分期患者的生存分析

 

　　Two-and-Seven標準與既往中期肝癌分層標準比較：

 

　　回顧TACE治療中期肝癌的相關研究，我們不難發(fā)現(xiàn)應用的腫瘤負荷分層的臨界值包括up-to-seven標準和4-and-7標準，一些臆斷的臨界值也被用來對中期肝癌進行分層。不過，需要指出的是up-to-seven標準來源于肝移植，雖然廣泛用于中期肝癌，但是預測中期肝癌預后的能力尚不清楚。對于日本提出的4-and-7標準，樣本量小且無外部驗證，可能會限制其應用。然而，我們提出的分層方法是基于腫瘤負荷變化很大的中國肝癌患者建立的，而中國肝癌患者的數(shù)量超過了全世界肝癌患者的一半。

 

　　事實上，根據(jù)我們觀察到的結(jié)果，無論是在試驗組還是驗證組的B-1亞分期，患者的預后較好，三年生存率均超過了55%，這些患者可從TACE中獲益，應該是TACE的最佳適宜人群。而B-3亞分期的患者，中位生存時間僅10個月左右，甚至低于索拉非尼SHARP研究的亞組分析的結(jié)果，患者的預后較差，可能不會從TACE中獲益，因此我們假設如果這部分患者根據(jù)治療分期遷移的策略或者聯(lián)合分子靶向藥物治療策略進行治療可能會提高患者的生存時間。此外，亞組分析也證實了此方法的可行性。根據(jù)我們提出的方法進行亞分期可提供較好的預后預測，患者的中位生存時間也隨著腫瘤負荷的進展明顯下降。

 

　　值得注意的是，我們分析了本研究提出的方法與既往存在的方法判斷預后的預測能力。與up-to-seven 標準和 4-and-7標準相比較，Two-and-Seven標準預測生存的區(qū)分能力更高（C-指數(shù)為0.65）。此外，我們的方法起源于TACE治療的多中心大樣本量的中期肝癌患者，并且經(jīng)過了驗證，這保證了其對中期肝癌進行分層的客觀性、可行性和適用性。除此之外，根據(jù)不同亞組分析得到的Two-and-Seven標準的區(qū)分能力最強，這個新的方法可廣泛用于不同的臨床特點的患者。如果采用Two-and-Seven標準，可能會優(yōu)化中期肝癌進行分層，以幫助更好地指導臨床治療決策和臨床試驗的設計。

 

　　總之，根據(jù)我們了解，本研究首次建立了一個簡單的、經(jīng)過驗證的、基于臨床證據(jù)的腫瘤負荷標準來將中期肝癌進行分層，簡稱“Two-and-Seven”標準。本方法可在臨床試驗中為中期肝癌提供更好的分層方法，在臨床實踐中可幫助制定臨床治療決策，但尚需在不同地區(qū)和不同病因的患者中進行前瞻性的驗證。