二甲雙胍1921年問世，因恰逢胰島素的出現以及苯乙雙胍強效降糖作用和雙胍類藥物乳酸中毒的副作用曝光，二甲雙胍也受到了質疑。直至1977-1997一項隨訪10年的英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）奠定了它在2型糖尿病(T2DM)治療中的關鍵地位。1994年美國FDA批準二甲雙胍用于2型糖尿病。

　　除能有效控制血糖、乳酸酸中毒發(fā)生率較低外，越來越多研究發(fā)現二甲雙胍降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些腫瘤的發(fā)生風險，預防卵巢過度刺激綜合征，減輕T2DM肥胖患者體重，抗衰老延長壽命等。二甲雙胍現已成為全球范圍最常用于T2DM的藥物，那么在2016年研究者們對于二甲雙胍又有哪些新發(fā)現呢？

　　二甲雙胍與神經退行性疾病

　　目前關于二甲雙胍和神經退行性疾病的研究結果存在爭議，一些研究表明二甲雙胍可降低認知能力下降的風險，但是也有研究顯示由于缺乏維生素B12，服用二甲雙胍的患者認知能力更差，長期使用會輕度增加阿爾茨海默氏癥的風險。

　　2016年6月美國糖尿病協(xié)會科學會議上，來自杜蘭大學的QianShi博士研究發(fā)現，在排除神經病變、維生素B12缺乏、現有的神經退行性疾病、認知功能障礙、遲發(fā)效應的腦血管疾病、癌癥、終末期腎臟疾病的50歲以上應用胰島素的糖尿病患者中，二甲雙胍和神經退行性疾病的保護關系在2年后才有統(tǒng)計學意義，在老年癡呆癥和帕金森方面，具有類似的風險減少結果，但在其他亞型疾病中沒有看到正面結果1,2。

　　二甲雙胍與肥胖相關性糖尿病

　　目前二甲雙胍的作用機制并未完全闡明，但已知路徑包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活化，這種酶在胰島素信號轉導和葡萄糖代謝過程中發(fā)揮重要作用，可增加胰島素敏感性，還可拮抗胰高血糖素，從而降低血糖水平。在肥胖疾病中，脂肪纖維化逐漸成為白色脂肪組織是發(fā)生代謝紊亂的標志之一。脂肪組織纖維化會損傷脂肪細胞的可塑性，但是對于肥胖發(fā)生過程中，白色脂肪組織如何發(fā)生細胞外基質異常重塑的相關研究仍較少。

　　2016年8月，美國波士頓大學醫(yī)學院華人學者MengweiZang領導的研究小組在國際學術期刊Diabetes上發(fā)表了一項最新研究，他們發(fā)現誘導肥胖的模型小鼠在進行了二甲雙胍藥物治療后，脂肪細胞周圍膠原沉積減少，一些參與纖維化形成的基因表達也出現了下降。隨后研究人員進行了信號通路分析，發(fā)現二甲雙胍能夠通過激活AMPK抑制TGF-beta1/Smad3信號途徑，抑制白色脂肪組織發(fā)生纖維化，改善脂肪組織纖維化導致的胰島素抵抗，這一研究結果為肥胖及糖尿病治療提供了新的信息3。

　　二甲雙胍與哮喘

　　研究顯示，胰島素耐受、代謝綜合征和糖尿病可能在「肥胖哮喘」的病理生理學過程中發(fā)揮重要作用。而動物實驗表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過敏性嗜酸粒細胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中嗜酸細胞和腫瘤壞死因子（TNF-α）水平正?；⒒謴头谓M織中的AMPK水平，還可以通過AMPK依賴性通道抑制氣道平滑肌細胞增殖。那么具有改善胰島素抵抗及肥胖的二甲雙胍可否減少哮喘發(fā)生率呢？

　　2016年10月，一篇發(fā)表于Respirology的文章給出了答案：研究者利用來自于臺灣國民健康保險研究數據庫（NHIRD）的數據，通過回顧性隊列研究方法，分析了哮喘和糖尿病患者處方二甲雙胍3年內的數據，在調整幾項臨床協(xié)變量后，發(fā)現使用二甲雙胍與哮喘發(fā)作風險及住院率降低顯著相關，服用二甲雙胍可使哮喘和糖尿病成人患者臨床受益4。

　　二甲雙胍與癌癥

　　AMPK蛋白質激酶是細胞中調節(jié)多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子，二甲雙胍的諸多藥效都是通過激活AMPK得以實現。2016年10月，廈門大學生命科學學院林圣彩教授課題組在CellMetabolism上發(fā)表論文，從分子層面揭開了二甲雙胍降糖作用的新機制，并且找到了該藥抗癌作用相關的新線索。研究組發(fā)現二甲雙胍除能激活AMPK外，還能夠抑制一種名為mTOR的信號通路，其與細胞增殖密切相關，而這條通路的抑制很有可能與降低患癌風險有關5。

　　二甲雙胍與腸道微生物

　　2015年12月，Natural上的一篇研究表明，當糖尿病患者在接受二甲雙胍治療時，其腸道細菌的組成及功能均發(fā)生了改變，細菌生成某些類型短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸）的能力增強。2016年11月，一篇發(fā)表在DiabetesCare雜志上的文章提出，二甲雙胍除能夠豐富產生腸道短鏈脂肪酸的相關微生物（包括Butyrivibrio、Bifidobacteriumbifidum、Megasphaera）外，還可以通過增加Akkermansiamuciniphila（一種人類腸道粘蛋白降解細菌）和普氏菌的一個OUT（OperationalTaxonomicUnit）調節(jié)腸道微生物的組成，這可能也是二甲雙胍為何會產生胃腸道不良反應（腸胃氣脹）原因之一。但這些作用是否與二甲雙胍的降糖和抗炎活性有關，以及其他降糖藥物能否有改善腸道菌群的作用，仍需進一步研究證實6。

　　二甲雙胍與抗精神藥誘發(fā)的血脂異常

　　精神分裂癥患者死于心血管疾病的風險約為正常人群的兩倍，這在一定程度上應歸因為抗精神病藥物的副作用?？咕癫∷?，特別是非典型抗精神病藥會引起嚴重的不良代謝反應，如氯氮平和奧氮平易導致體重增加和胰島素抵抗，利培酮可導致胰島素抵抗和血脂異常。據統(tǒng)計，約66%的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況，然而目前缺乏相應的干預措施來控制抗精神病藥誘導的血脂異常。

　　中南大學湘雅二院的趙靖平教授研究團隊繼2008年在JAMA雜志上發(fā)表二甲雙胍在對抗精神病藥誘導的體重增加和胰島素抵抗方面比單獨的生活方式干預更有效研究結論后，今年11月又在MolecularPsychiatry雜志發(fā)文指出，對于血脂異常的精神分裂癥患者，二甲雙胍能顯著減輕體重、身體質量指數、胰島素、胰島素抵抗指數、總膽固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲雙胍12周后，開始對體重和胰島素抵抗有效果，并在第24周進一步改善，對于血脂異常則在第24周后顯效。這一研究為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新思路7。

　　二甲雙胍與蜜月期

　　1型糖尿病在發(fā)病初期經過胰島素強化治療，一部分患者進入典型緩解期，患者胰島β細胞功能改善，胰島素敏感性增加，胰島素用量減少，部分患者甚至可以停用胰島素，稱為「糖尿病蜜月期」。一般蜜月期可持續(xù)數月至數年不等，然而目前關于延長患者蜜月期治療方案的研究極少。

　　2016年11月，來自美國亞特蘭大Emory大學醫(yī)學院的PriyathamaVellanki研究團隊開展的一項二甲雙胍延長蜜月期相關研究的結果刊登在DiabetesCare雜志上。該研究以高血糖無復發(fā)生存期為主要觀察指標，以對β細胞功能和胰島素敏感性的影響為次要指標，結果發(fā)現二甲雙胍組較安慰劑組復發(fā)概率明顯減少，無復發(fā)生存期明顯延長，二甲雙胍可通過改善胰島β細胞功能來預防高血糖的復發(fā)。因此，對于處于蜜月期的糖尿病患者，二甲雙胍可增加臨床獲益。