急性脊髓損傷對患者而言往往是災(zāi)難性的。目前臨床上對脊髓損傷的治療尚缺乏特效藥物。激素作為具有炎癥抑制，細(xì)胞保護(hù)的一類藥物在以往脊髓損傷的臨床治療中扮演了非常重要的角色。但近些年，隨著既往奠定激素治療脊髓損傷基本地位的 NASCIS 多期臨床試驗研究結(jié)果被質(zhì)疑，激素治療急性脊髓損傷的基本地位已經(jīng)有所動搖。

　　近期在 Clinical Spine Surgery 雜志的 controversies in spine surgery 欄目中，Barrett S. Boody 博士和 Jason C. Eck 博士就激素是否應(yīng)應(yīng)用于成年不完全性脊髓損傷患者中展開了激烈的辯論。

　　Barrett S. Boody 博士觀點：激素不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于成年（大于 18 歲）不完全性脊髓損傷患者中。

　　過去十余年的研究表明，使用激素治療急性脊髓損傷僅能獲得相當(dāng)有限的效果，但伴隨著較為嚴(yán)重的副反應(yīng)。因此在臨床中使用激素（如甲強(qiáng)龍）需權(quán)衡使用激素所可能帶來的風(fēng)險和收益。Barrett 教授通過檢索過去十余年間發(fā)表的文獻(xiàn)認(rèn)為，目前臨床上使用甲強(qiáng)龍作為激素沖擊療法治療急性脊髓損傷并沒有獲得任何收益，而使用激素所造成的并發(fā)癥風(fēng)險則相應(yīng)的增加。

　　甲強(qiáng)龍治療脊髓損傷最早大樣本臨床研究是 Bracken 等人發(fā)表的 NASCIS 系列研究。該系列研究為隨機(jī)對照研究，分為 3 個階段，共納入了數(shù)百例患者，上述條件奠定了該研究臨床一級證據(jù)的地位。但是 Barrett 教授等人對這一研究的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行了細(xì)致分析，發(fā)現(xiàn)其中存在多處的潛在方法學(xué)錯誤，而這些方法學(xué)錯誤從很大程度上降低了這一 I 級證據(jù)的可信程度。

　　NASCIS II 期研究著重討論了甲強(qiáng)龍治療急性脊髓損傷的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果單純以患者作為一個總體而論，是否使用激素治療對患者總體功能恢復(fù)并沒有影響。但對研究組進(jìn)行事后（post hoc）人為分組后（將是否是損傷后 8 小時內(nèi)入院作為條件），作者發(fā)現(xiàn)甲強(qiáng)龍治療組在傷后 6 月時有運(yùn)動功能的改善，并且這一改善結(jié)果在術(shù)后 1 年仍持續(xù)存在統(tǒng)計學(xué)差異。

　　在 RCT 研究中，進(jìn)行事后分析所得出的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論權(quán)威性目前在臨床上還存在較大爭議。因此 NASCIS 研究將患者按是否 8 小時內(nèi)入院作為條件做事后分析的結(jié)論遭到了學(xué)界很多學(xué)者的批評。更為重要的是，該研究并沒有報道急性脊髓損傷后脊髓減壓手術(shù)的時間節(jié)點，這一手術(shù)目前是唯一被證明可直接影響脊髓損傷術(shù)后恢復(fù)的措施。文章事后亞組分析統(tǒng)計得出的運(yùn)動功能有 5 分的改善，到底對患者意味著什么，也沒有在這一系列研究中得到體現(xiàn)。

　　隨后進(jìn)行的甲強(qiáng)龍治療急性脊髓損傷的大部分研究都是回顧性，觀察性研究，這些研究條件不一，如甲強(qiáng)龍的使用劑量不同，患者選擇存在偏倚，臨床結(jié)果指標(biāo)不同，所以這些研究證據(jù)的等級較低，基本為 2，3 級。相關(guān)研究包括：Ito 等，09 年，spine；Pollard 等，03 年，spine；Evaniew 等，15 年，J Neurotrauma。上述三個研究均未發(fā)現(xiàn)甲強(qiáng)龍大劑量應(yīng)用臨床能從根本上改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后。

　　相反的，很多現(xiàn)有臨床研究證據(jù)表明，大劑量應(yīng)用甲強(qiáng)龍會造成較多嚴(yán)重并發(fā)癥，相關(guān)研究包括 Ito 等，09 年，spine，顯著增加感染并發(fā)癥，如肺炎；Matsumoto 等，01 年，spine，顯著增加呼吸道和消化道并發(fā)癥發(fā)生率；Qian 等，05 年，spinal cord，導(dǎo)致激素相關(guān)性肌肉病；而 NASCIS II 期研究結(jié)果也報道了，大劑量激素應(yīng)用會增加 2 倍傷口感染率，3 倍肺栓塞率，1.5 倍消化道出血率。

　　應(yīng)用甲強(qiáng)龍大劑量治療脊髓損傷的副作用已經(jīng)開始受到臨床醫(yī)生重視。Schroeder 等人 14 年 spine 上完成的一項針對 CSRS 會員的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，和 06 年相比，臨床中選擇大劑量激素應(yīng)用治療急性脊髓損傷的醫(yī)生人數(shù)已經(jīng)有了顯著下降（14 年 56%，06 年 89%）。其中僅有 26% 的醫(yī)生認(rèn)為大劑量甲強(qiáng)龍可以改善神經(jīng)功能預(yù)后，而有 25.6% 的醫(yī)生使用甲強(qiáng)龍基于指南推薦原因而非認(rèn)為甲強(qiáng)龍有效。

　　更重要的是，現(xiàn)有的證據(jù)已經(jīng)不足以支持甲強(qiáng)龍在急性脊髓損傷中的應(yīng)用，所以 AANS/CNS 等協(xié)會在最新更新的指南中反對將甲強(qiáng)龍作為治療急性脊髓損傷的常規(guī)用藥（等級：I）。

　　Barrett 教授認(rèn)為，基于目前證據(jù)，大劑量應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療急性脊髓損傷已經(jīng)有較多 I 級證據(jù)證實其存在較嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，而并沒有決定性的證據(jù)支持其能從根本上改善患者的神經(jīng)功能預(yù)后。因此，對不完全性急性脊髓損傷患者，使用大劑量甲強(qiáng)龍不應(yīng)該被推薦。

　　Jason C. Eck 博士觀點：激素應(yīng)該應(yīng)用于成人不完全性脊髓損傷患者中。

　　急性脊髓損傷包含兩個機(jī)制：

　　1. 原發(fā)損傷機(jī)制，直接暴力損傷，會導(dǎo)致脊髓組織破壞，血供受損，細(xì)胞膜破壞，這一階段損傷發(fā)生基本無法逆轉(zhuǎn)；

　　2. 繼發(fā)損傷機(jī)制，傷后 24 小時內(nèi)損傷，包括脊髓損傷后的代謝和生物化學(xué)改變。

　　鈣離子內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，谷氨酸酯釋放增加，細(xì)胞凋亡，因血腦屏障破壞導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，釋放蛋白酶等病理改變均會破壞細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和神經(jīng)軸突去髓化。而正是這個繼發(fā)損傷機(jī)制導(dǎo)致了急性脊髓損傷的進(jìn)一步加劇，這一過程在理論上是可逆的，通過藥物等途徑阻斷這一過程可以從根本上挽救神經(jīng)功能，改善預(yù)后。

　　目前臨床上有多種藥物用來治療急性脊髓損傷，但大部分并沒有獲得讓人滿意的效果。激素治療急性脊髓損傷在臨床和試驗中已經(jīng)有非常多的報道。甲強(qiáng)龍可以減少脊髓損傷部位的炎癥細(xì)胞數(shù)量，減少細(xì)胞凋亡，減少脂質(zhì)氧化，改善損傷組織的血管通透性，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

　　激素臨床應(yīng)用最為著名的隨機(jī)對照試驗就是 NASCIS II-III 期研究。上述研究報道了傷后 3 小時內(nèi)就醫(yī)的患者，第 1 小時給與 30 mg/kg 的甲強(qiáng)龍，其后 23 小時給與 5.4 mg/Kg/h 的甲強(qiáng)龍；3~8 小時內(nèi)就醫(yī)患者，第 1 小時給與 30 mg/kg 的甲強(qiáng)龍，其后 47 小時給與 5.4 mg/Kg/h 的甲強(qiáng)龍的方法來治療急性脊髓損傷，患者可以獲得臨床功能的改善。

　　Bracken 等人 12 年完成的一項高質(zhì)量 Cochrane 系統(tǒng)評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管大劑量應(yīng)用甲強(qiáng)龍會從一定程度上增加并發(fā)癥風(fēng)險，如感染，消化道出血等，但這一增加趨勢和對照組比并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

　　盡管早些年制定的臨床指南推薦激素作為急性脊髓損傷的一線用藥，過去幾年較多國家對脊髓損傷治療指南中將激素的使用推薦做了調(diào)整，由原來的推薦使用改為不推薦使用，但目前臨床上并沒有更新的證據(jù)支持這一變動。

　　Jason 教授認(rèn)為如果指南的變更僅僅是因為批評者對 NASCIS 研究的質(zhì)疑及其他非隨機(jī)對照研究證實甲強(qiáng)龍增加臨床并發(fā)癥發(fā)生率，那么這一變更缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。指南的制定應(yīng)當(dāng)以一級證據(jù)為基礎(chǔ)，其他非隨機(jī)對照研究可以作為參考，但不能成為決定性因素。

　　綜合上述證據(jù)，Jason 博士認(rèn)為大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療可以繼續(xù)作為 8 小時內(nèi)的成年急性脊髓損傷患者的一項推薦治療措施。

　　我的看法

　　甲強(qiáng)龍在急性脊髓損傷中到底能不能用？借用我在丁香園骨科板塊回答一位戰(zhàn)友關(guān)于甲強(qiáng)龍治療急性脊髓損傷的具體劑量是多少的一個帖子中的回復(fù)，我把它貼在這里，算是我對這個問題個人的一個想法。

　　脊髓損傷臨床應(yīng)用加強(qiáng)龍的證據(jù)來源于 NASCIS（national acute spinal cord injury study）臨床 II 期和 III 期的研究結(jié)果，按照文獻(xiàn)結(jié)果推薦：Patients with acute spinal cord injury who receive methylprednisolone within 3 hours of injury should be maintained on thetreatment regimen for 24 hours. When methylprednisolone is initiated 3 to 8 hours after injury, patients shouldbe maintained on steroid therapy for 48 hours.

　　對脊髓損傷患者的首劑均為 30 mg/kg，15 min 內(nèi)推完。3 小時內(nèi)甲強(qiáng)龍劑量 5.4 mg/(kg.H)，持續(xù) 23 小時；3~8 小時內(nèi)，甲強(qiáng)龍劑量 5.4 mg/(kg.H)，持續(xù) 47 小時。

　　按照這個結(jié)論，患者累計激素的使用量（按常規(guī) 60 kg 體重計算），3 小時內(nèi)，30 mg*60 kg+5.4 mg*60 kg*23 H = 9252 mg，即 9.252 g，如果 3~8 小時之內(nèi)，劑量翻倍，哪位醫(yī)生有這種魄力使用如此高的劑量進(jìn)行激素沖擊，如果有，親，請告訴我，土豪醫(yī)生，我要和你做朋友。

　　事實上，后續(xù)很多的文獻(xiàn)對該研究結(jié)論進(jìn)行了質(zhì)疑，主要的幾個關(guān)鍵點在于：

　　1. 研究 3 小時和 8 小時的臨床閾值是如何得出的？依據(jù)原文，兩個時間臨界點的劃定更可能是統(tǒng)計數(shù)據(jù)出現(xiàn)臨床差異的時間節(jié)點，而非實驗設(shè)計時所設(shè)定的時間點；

　　2. 如此大劑量的激素沖擊治療，并發(fā)癥在這兩個研究中并沒有得到特別關(guān)注，臨床獲得的收益和可能發(fā)生的風(fēng)險之間并沒有獲得很好的平衡。

　　以下提出幾個觀點，請站友指正：

　　1. 對脊髓損傷到底該不該用激素治療？

　　個人認(rèn)為應(yīng)該使用，很多腰椎或頸椎術(shù)后患者出現(xiàn)神經(jīng)根牽拉癥狀，使用激素后可以得到緩解，證明了激素緩解水腫，減少炎癥的作用，當(dāng)然，脊髓損傷和神經(jīng)根損傷兩者的體內(nèi)環(huán)境并不相同，兩者是否可以類推有待考證。

　　提出一個不太成熟的觀點：炎癥的發(fā)生必然需要血管的參與，血管所及之地即是血液所及之地。其他很多國家的 spinal cord injury 的治療指南，激素是 a recommandation，而不是 the recommandation。

　　2. 脊髓損傷激素的使用劑量

　　大劑量個人認(rèn)為是不合適的，理由如前所述。到底多少劑量是合適的，參照日常臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量，40~80 mg？。

　　3. 激素使用的時間

　　我們臨床在用的時間一般是 3~5 天。我覺得這也是憑經(jīng)驗的。神經(jīng)根水腫高峰期，炎癥消退期到底是多少，激素使用的時間應(yīng)該是依據(jù)這個來進(jìn)行規(guī)劃。