脂肪細胞這東西，除了那些幫助傷口愈合的小肥肉，恐怕沒幾個人喜歡。它在我們體內(nèi)，除了儲存脂肪，讓我們看起來更“豐滿”之外，還會造成慢性炎癥，增加糖尿病等多種疾病的風險。

不過，如果這些脂肪細胞是從更不受歡迎的細胞轉(zhuǎn)化來的呢？比如癌細胞？

近日，巴塞爾大學的DanaRonen和GerhardChristofori等，使用降糖藥羅格列酮聯(lián)合MEK抑制劑曲米替尼，讓乳腺癌細胞分化成脂肪細胞，降低了腫瘤的侵襲性，抑制了腫瘤轉(zhuǎn)移。相關(guān)論文發(fā)表在CancerCell上[1]。

上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和反過來的間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（MET）可是腫瘤的一個絕招。本來上皮樣的腫瘤細胞，轉(zhuǎn)化成間充質(zhì)細胞的模樣，獲得更強的運動能力，更容易轉(zhuǎn)移到別的地方。而轉(zhuǎn)移后，這些癌細胞又變回上皮細胞的形態(tài)，增殖能力更強，生長更快[2]。此外，腫瘤對化療的耐藥性也與EMT有關(guān)[3]。

腫瘤轉(zhuǎn)移中EMT和MET的共同作用，可給人們出了個兩難的問題。促進EMT吧，會增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風險，但要是抑制EMT，卻有可能會促進轉(zhuǎn)移瘤的生長，適得其反[4]。

轉(zhuǎn)機發(fā)生在2010年。VenkataBattula等發(fā)現(xiàn)，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化出來的細胞，跟間充質(zhì)干細胞一樣，具有多譜系分化能力，比如分化成脂肪細胞。讓間充質(zhì)化的腫瘤細胞轉(zhuǎn)化成別的組織不就破解了那個兩難的問題了嗎，DanaRonen和GerhardChristofori就此展開了研究。

研究人員首先在體外進行了試驗。經(jīng)過查閱資料和多次試驗，研究人員確定了羅格列酮+骨形成蛋白-2（BMP-2）的體外誘導方案。

羅格列酮+BMP-2的誘導，把EMT后的乳腺癌細胞轉(zhuǎn)化成了脂肪細胞，表達各種脂肪細胞標志物，分泌脂肪細胞特異性因子脂聯(lián)素，對異丙腎上腺素和胰島素的反應(yīng)也跟脂肪細胞一樣。

同時，分化成脂肪細胞后，這些間充質(zhì)樣癌細胞的細胞骨架發(fā)生了重組，誘導增殖的基因下調(diào)而抑制細胞周期的基因上調(diào)，失去了侵襲性和增殖能力。

而且這樣的分化是不可逆的。在誘導分化9天后，撤去誘導分化培養(yǎng)基，換上普通培養(yǎng)基，這些細胞也始終保持脂肪細胞的特征，而沒有恢復成間充質(zhì)樣的癌細胞。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在羅格列酮+BMP-2的組合中，羅格列酮直接誘導了癌細胞分化成脂肪細胞，而BMP-2則通過對細胞周期的調(diào)控促進這一過程，其作用可以用MEK抑制劑代替。

在腫瘤中，發(fā)生EMT的細胞主要存在于腫瘤浸潤前沿，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的主力。誘導脂肪分化雖說不能影響哪些上皮形態(tài)的腫瘤細胞，但應(yīng)該可以阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究人員使用羅格列酮和FDA已經(jīng)批準的一種MEK抑制劑曲米替尼，在小鼠乳腺癌模型中進行了試驗。

確實，在小鼠乳腺癌模型中單獨使用曲米替尼就可明顯抑制原發(fā)瘤生長，減小腫瘤質(zhì)量。而聯(lián)合使用羅格列酮并沒有進一步抑制原發(fā)瘤生長，卻大幅降低了腫瘤的侵襲性，減少了小鼠肺中轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小。

“由于在患者中，這種方法只能與常規(guī)化療聯(lián)合進行測試，因此下一步將在乳腺癌小鼠模型中評估這種轉(zhuǎn)分化療法是否以及如何與常規(guī)化療協(xié)同作用。”通訊作者Christofori表示，“此外，我們將測試該方法是否也適用于其他癌癥類型。這些研究將在不久的將來繼續(xù)在我們的實驗室進行。”