DeniseL.Faustman

　　過(guò)去人們一直認(rèn)為，大多數(shù)1型糖尿病患者在發(fā)病1~2年內(nèi)其胰腺便不再具備功能，無(wú)法生成胰島素。本期名刊攻玉的研究采用高敏C肽分析法發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)長(zhǎng)病程1型糖尿病患者的血清及尿液中可檢測(cè)到胰島素生成的標(biāo)志物——C肽。這進(jìn)一步證實(shí)，晚期1型糖尿病患者中仍存在對(duì)混合餐刺激有反應(yīng)的完整胰島細(xì)胞，這些患者在發(fā)病數(shù)十年后仍存在少量可持續(xù)分泌胰島素的功能性胰島細(xì)胞。

　　為何我們錯(cuò)了如此之久？

　　過(guò)去人們一直認(rèn)為，1型糖尿病患者發(fā)病1~2年內(nèi)，其胰腺功能就基本喪失，無(wú)法產(chǎn)生胰島素。1986年AlanFoulis公布了其組織學(xué)研究結(jié)果，即長(zhǎng)病程糖尿病患者體內(nèi)其實(shí)含有少量的完整胰島β細(xì)胞。但當(dāng)時(shí)，大多數(shù)人對(duì)這一結(jié)果并不認(rèn)同。有人表示，F(xiàn)oulis所看到的殘存β細(xì)胞并無(wú)意義，因?yàn)槠洳](méi)有功能。

　　其實(shí)，F(xiàn)oulis并不是第一個(gè)通過(guò)組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患中含有完整β細(xì)胞的科學(xué)家。早在1902年，病理學(xué)家M.B.Schmidt就在1例新發(fā)1型糖尿病患兒的尸檢樣本中發(fā)現(xiàn)了胰島。隨后，陸續(xù)有研究在不同階段的1型糖尿病患者中證實(shí)了胰島的存在。但是，GeorgeEisenbarth等人通過(guò)測(cè)量與胰島素同步分泌的C肽發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者確診后胰腺功能會(huì)快速喪失。因此，醫(yī)生及糖尿病研究人員仍然堅(jiān)信，大多數(shù)1型糖尿病患者在確診數(shù)年后其胰腺功能便會(huì)喪失。臨床實(shí)踐中，包括我在內(nèi)的很多臨床醫(yī)生都不會(huì)向患者及其家人說(shuō)明其實(shí)患者胰腺內(nèi)是含有β細(xì)胞的。

　　因?yàn)閳?jiān)信“大多數(shù)1型糖尿病患者在確診數(shù)年后其胰腺功能便會(huì)喪失”，故研究者及臨床醫(yī)生主要采用新發(fā)1型糖尿病志愿者進(jìn)行干預(yù)性免疫試驗(yàn)，旨在延緩確診后患者少量殘存功能胰島的死亡。在過(guò)去20年中，鑒于大多數(shù)人認(rèn)為1型糖尿病患者的殘存胰島功能僅能持續(xù)較短時(shí)間，故大多數(shù)（但并非全部）1型糖尿病免疫干預(yù)試驗(yàn)采用的受試者都是新發(fā)糖尿病患者或糖耐量受損患者。

　　過(guò)去，我本人也堅(jiān)信上述教條。鑒于有研究顯示免疫治療對(duì)終末期NOD1型糖尿病小鼠有一定療效，2008年我的實(shí)驗(yàn)室在傳統(tǒng)檢測(cè)方法顯示空腹及刺激后C肽陰性的長(zhǎng)病程糖尿病患者中開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲免疫干預(yù)試驗(yàn)。超敏C肽分析結(jié)果顯示，所有長(zhǎng)病程1型糖尿病受試者（免疫治療組及安慰劑對(duì)照組）均能檢測(cè)到低水平C肽及胰島素分泌。我們后來(lái)采用檢測(cè)下限為1.5~2.5pmol/L的超敏分析法評(píng)估了近200例長(zhǎng)病程1型糖尿病患者的C肽水平，并對(duì)其進(jìn)行了隨訪研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病20年內(nèi)患者的C肽水平呈逐漸衰減之趨勢(shì)，而非在發(fā)病后1~2年迅速衰減。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，與血糖正常者相比，血糖較高的患者C肽水平更高，這提示1型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞是具有一定功能的?？偠灾?，在平均病程為19年的患者中，采用超敏C肽分析法63%的患者可檢測(cè)到C肽。

　　本期名刊攻玉中Oram及其同事開(kāi)展的這項(xiàng)最新研究，入選74例糖尿病病程>5年的1型糖尿病患者，采用檢測(cè)下限為3.3pmol/L的超敏電化學(xué)免疫熒光C肽分析法，不僅觀察了長(zhǎng)病程1型糖尿病患者血清及尿液中的C肽水平，還評(píng)估了其對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化混合餐的反應(yīng)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別有73%和66%的患者在混合餐耐量試驗(yàn)后及空腹時(shí)可檢測(cè)到C肽。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，80%的患者應(yīng)用混合餐后其C肽分泌量增加，提示這些患者中低水平的C肽是具有功能反應(yīng)性的。

　　新研究展現(xiàn)新視角

　　該項(xiàng)新研究的重要意義在于，它進(jìn)一步證實(shí)“晚期1型糖尿病患者具備完整胰島β細(xì)胞”，并拓展了我們對(duì)這一現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。研究表明，上述患者的殘存β細(xì)胞仍具有功能，使證據(jù)的天平向“1型糖尿病患者發(fā)病很長(zhǎng)時(shí)間后其胰腺仍部分可用，仍能對(duì)生理刺激具有反應(yīng)性”傾斜，并明確告訴我們“大多數(shù)長(zhǎng)病程1型糖尿病患者可從新型免疫療法中獲益，應(yīng)該被入選至臨床試驗(yàn)中”。但是，必須承認(rèn)的是，目前免疫療法在恢復(fù)或維持新發(fā)糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能方面尚未取得令人興奮的結(jié)果。

　　該研究及Wang等人的研究對(duì)十五多年前的科學(xué)觀察研究結(jié)果作出了更好的解釋。首項(xiàng)相關(guān)研究，在1型糖尿病發(fā)病情況不同的雙胞胎中開(kāi)展。結(jié)果顯示，當(dāng)雙胞胎中的健康者將其一半胰腺捐贈(zèng)給病程超過(guò)20年的1型糖尿病者后，出人意料的是，移植后數(shù)周而非數(shù)年胰腺就衰竭。也就是說(shuō)，實(shí)際上在大家都認(rèn)為1型糖尿病發(fā)病數(shù)十年后內(nèi)源性胰腺已經(jīng)死亡、自身免疫已經(jīng)喪失時(shí)，1型糖尿病患者在接受胰腺移植后卻發(fā)生了快速的惡性自身免疫反應(yīng)。另有一項(xiàng)對(duì)病程長(zhǎng)達(dá)10年的1型糖尿病患者的長(zhǎng)期觀察性研究發(fā)現(xiàn)，有三分之二的患者至少一種糖尿病相關(guān)自身抗體呈陽(yáng)性，42%的患者兩種或三種自身抗體呈陽(yáng)性。事后分析顯示，這可能與患者發(fā)病后存在持續(xù)的低水平胰島細(xì)胞再生或長(zhǎng)期胰島生存延續(xù)，而這會(huì)長(zhǎng)年累月地激活自身免疫有關(guān)。

　　至于為什么我們?cè)e(cuò)了如此之久？就其原因，有以下三點(diǎn)：①既往我們對(duì)組織學(xué)所示的完整胰島并未進(jìn)行敏感的功能性研究；②傳統(tǒng)的C肽檢測(cè)方法對(duì)C肽水平較高的患者之檢測(cè)效果較好，但并不敏感無(wú)法檢測(cè)低水平C肽；③人們都被NOD小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（NOD1型糖尿病小鼠發(fā)病后不久C肽就快速下降）所誤導(dǎo)了。實(shí)際上，1型糖尿病患者與1型糖尿病動(dòng)物模型可能是有所不同的。與動(dòng)物模型相比，1型糖尿病患者中T細(xì)胞攻擊進(jìn)程可能更為緩慢或胰島具有更好的慢性再生能力。目前，已有研究顯示，NOD小鼠治療后可出現(xiàn)少量的胰島再生。但是，目前尚不確定1型糖尿病患者在接受有針對(duì)性的治療后是否同樣存在這樣的胰腺修復(fù)反應(yīng)。

　　有些人可能會(huì)認(rèn)為，長(zhǎng)病程1型糖尿病患者中殘存的C肽生成作用并無(wú)太大的臨床意義。Oram等人的研究則反駁了這一說(shuō)法。隨著檢測(cè)精度的不斷提高和檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用，C肽能幫助我們理解為什么有些1型糖尿病患者更容易出現(xiàn)致命性低血糖等并發(fā)癥。未來(lái)將有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)解答這一重要問(wèn)題。C肽有可能會(huì)成為判斷胰島素生成并與HbA1c聯(lián)合應(yīng)用對(duì)糖尿病患者進(jìn)行病情評(píng)估的新指標(biāo)。Diabetologia上發(fā)表的該研究顯示，采用尿液也能精確測(cè)定C肽水平，這有助于患者更頻繁地進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)。Oram及其同事所開(kāi)展的該研究最重要的提示信息在于，大多數(shù)長(zhǎng)病程1型糖尿病患者含有少量的可持續(xù)發(fā)揮作用的胰島細(xì)胞。這意味著，大多數(shù)長(zhǎng)病程1型糖尿病患者可與新發(fā)患者一樣參與免疫干預(yù)治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)，通過(guò)抑制長(zhǎng)期自身免疫而不僅僅是急性自身免疫來(lái)維持胰島素分泌。