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阻止主要擴增信號后,腫瘤會啟動替補路徑

摘要:順著這一推測深入研究發(fā)現,當敲除Erk1/2基因或者通過藥物抑制該靶點后,ERK5信號通路會被激活。ERK5作為腫瘤的替補信號,會繼續(xù)調控癌細胞擴增。只有同時抑制ERK1/2、ERK5兩條信號通路,癌細胞增殖過程才被顯著抑制。

胞外信號調節(jié)激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)信號通路參與胚胎發(fā)育、細胞分裂、組織修復等重要生理過程,此外,它還負責癌變細胞的過度增殖。已有研究證實,ERK1/2信號通路與結直腸癌有關聯(lián)。近1/3結直腸癌患者中,腫瘤細胞的增殖都由ERK1/2通路調控。所以,ERK1/2一直是結直腸癌重要的治療靶點,科學家們試圖通過阻斷該信號控制癌細胞的生長。

但是,來自于加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究團隊卻意外發(fā)現,腫瘤的狡猾超出設想。即便抑制ERK1/2基因,腫瘤還會通過啟動其它替補通路維持癌變細胞的擴增。

為了擴增,腫瘤預設了第二“逃生路徑”

正常的思路是,當調控腫瘤細胞異常分裂的ERK1/2信號通路被抑制后,癌細胞的擴增速率應該降低。但是當研究團隊以患癌老鼠、人結直腸癌細胞系為研究模型時,結果卻與預期相反。研究人員發(fā)現,抑制ERK1/2基因會導致上皮細胞分化、遷移以及營養(yǎng)吸收缺陷。但是,腸道上皮細胞增殖過程卻不受影響。這意味著,腫瘤還存在其他補償路線。

順著這一推測深入研究發(fā)現,當敲除Erk1/2基因或者通過藥物抑制該靶點后,ERK5信號通路會被激活。ERK5作為腫瘤的替補信號,會繼續(xù)調控癌細胞擴增。只有同時抑制ERK1/2、ERK5兩條信號通路,癌細胞增殖過程才被顯著抑制。

文章通訊作者,醫(yī)學院教授EyalRaz推測,以ERK1/2為靶標的治療之所以失敗,很有可能與癌癥存在替補通路有關聯(lián)。過去,ERK5并不是治療結直腸癌的主要研究靶點。這一最新發(fā)現將為治療結直腸癌提供新的參考依據。

腫瘤增殖信號被抑制后,癌細胞通常會通過突變來響應其他擴增信號。但是這種突變需要數周或數月時間。然而,對于一些腫瘤而言,例如結直腸癌,癌細胞本身就存在其它“逃生路徑”。所以,為了完全控制腫瘤,需要挖掘出它所有的調控信號。

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