成人T細胞白血病

(一)發(fā)病原因
ATL的發(fā)生與人類T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有關(guān)，患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽性。高發(fā)區(qū)是日本Kyushi島的南部，此處居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗體陽性，其他地方的發(fā)病率很低。如何把日本高發(fā)區(qū)和其他地區(qū)的發(fā)病聯(lián)系起來還不清楚。
研究表明宿主易感性和(或)共同的環(huán)境條件與HTLV-Ⅰ感染有關(guān)，家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽性率是無關(guān)正常人群的3～4倍。在抗體陽性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。
(二)發(fā)病機制
HTLV-Ⅰ感染后尚需長時間潛伏期才可能最終導致少數(shù)人罹患ATL這本身說明ATL發(fā)病的復雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發(fā)病機制，諸多資料表明，ATL發(fā)病可能與以下機制有關(guān)。
1.調(diào)節(jié)蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一種長末端重復序列(LTRs)，LTRs含有病毒的調(diào)節(jié)部分，包括啟動子序列，由U3、R和U5(獨特3′端、重復、5′端)序列所組成。Tax主要功能是通過5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的轉(zhuǎn)錄功能從而調(diào)節(jié)病毒復制，其激活病毒和細胞基因的轉(zhuǎn)錄至少通過兩個不同的宿主轉(zhuǎn)錄因子途徑，分別涉及CAMP反應成分蛋白，激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF)及轉(zhuǎn)錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發(fā)病中可能存在以下作用：
①激活I(lǐng)L-2啟動子及IL-2Rα亞單位，刺激T細胞自主分泌生長，甚至啟動T細胞永生化的形成，終至ATL的發(fā)生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)。ATL細胞釋放出這些細胞因子，可引起一系列的病理表現(xiàn)：IL-2和IL-2Ra可導致T細胞的活化和增殖，獲得自律性生長;PTHrP可刺激破骨細胞，使患者表現(xiàn)為高鈣血癥;c-fos基因可能參與T細胞的增殖。②Tax能加速細胞增殖周期中G1期的進展并促進其進入S期，表達Tax的細胞增殖周期變短。細胞生長動力學增快，這與HⅡⅣ一Ⅰ相關(guān)疾病的發(fā)生可能有關(guān);
③Tax介導的NF-κB活性改變。在腫瘤發(fā)生中可能有一定作用。
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活轉(zhuǎn)化因子β1，(TGFβ1)表達水平升高，而后者對人細胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細胞后，可出現(xiàn)由病毒編碼的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原決定簇，導致免疫功能紊亂，機體防御能力下降，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。
3.癌基因激活和抗癌基因失活 盡管HTLV-Ⅰ并不編碼癌基因，但順式激活機制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。
另一個繼發(fā)性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發(fā)現(xiàn)，ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變，而慢性ATL患者則極少出現(xiàn)這一突變現(xiàn)象。有資料表明，p53突變與ATL發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)。但最近Portis等研究后認為，p53基因功能失活并不引起腫瘤發(fā)生，但可能有促進腫瘤晚期惡性增殖效應。
外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細胞(花細胞)。這類淋巴細胞大小不等，細胞核呈多形性改變，扭曲、畸形或分葉狀，核凹陷較深，呈二葉或多葉，或呈棒球狀、手套狀、折疊呈花瓣狀，故也稱花細胞。細胞化學染色可見過氧化酶陰性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽性。免疫標記檢查證實花細胞為成熟T淋巴細胞。
皮膚損害多為大量異常淋巴細胞浸潤所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤和Pautrie微小膿腫。此外，在淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現(xiàn)大量異常淋巴細胞浸潤，表現(xiàn)為相關(guān)臟器腫大及功能障礙。
ATL出現(xiàn)大量異常淋巴細胞浸潤與血漿中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平增加有關(guān)。資料表明，ATL細胞系表達VEGF mRNA，并分泌到細胞外環(huán)境中。同時，ATL細胞系也表達VEGF受體Flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF僅能與Flt-1表達細胞有效結(jié)合，致使ATL細胞趨化活性增強，造成ATL細胞浸潤組織和器官。