在美國(guó)，57%的急性肝衰竭是由于應(yīng)用不同種類的藥物引起的，其中由對(duì)乙酰氨基酚引起者占46%；在我國(guó)，DILI導(dǎo)致肝衰竭的患者比例逐漸增多。肝衰竭的病死率仍高，部分需要肝移植。早期診斷、早期救治有助于改善藥物性肝衰竭患者的臨床結(jié)局。目前尚不能實(shí)現(xiàn)DILI的早期預(yù)測(cè)，因此，迫切需要探索新的、有價(jià)值的預(yù)測(cè)DILI的指標(biāo)和方法。

　　miRNA是否能作為DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)

　　2017年6月6日，在美國(guó)馬里蘭州召開的第XVII屆藥物性肝病年會(huì)上，美國(guó)紐約Baptist醫(yī)院的HerbertL博士就小RNA（miRNAs）是否能成為早期預(yù)測(cè)DILI的生物學(xué)標(biāo)志做了較深入的分析。

　　miRNAs是長(zhǎng)度為22~25nt的小RNAs，以與Ago2或高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合的形式存在，不易被RNA酶降解，具有非常廣泛的生物學(xué)功能，能調(diào)節(jié)多種基因和蛋白的表達(dá)，其最主要的作用是降解mRNAs。

　　急性肝損傷時(shí)，多種miRNAs水平升高，尤其是miR-122?，F(xiàn)已知編碼miR-122的基因位于第18對(duì)染色體。miR-122主要存在于肝臟，可調(diào)節(jié)肝中膽固醇和脂類代謝，降低膽固醇。

　　研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚過量的患者中，血中miR-122水平升高，且與ALT水平、INR水平密切相關(guān)。在DILI早期，即在ALT升高之前，就可以出現(xiàn)包括miR-122在內(nèi)的一些標(biāo)志物的血漿濃度明顯升高。因此研究者認(rèn)為，miR122等有可能作為預(yù)測(cè)對(duì)乙酰氨基酚引起的藥物性肝病的新的生物學(xué)標(biāo)志。

　　但這些生物學(xué)標(biāo)志對(duì)其他藥物引起的藥物性肝病以及其他類型的肝病是否也有同樣的價(jià)值？為進(jìn)一步說明miRNAs對(duì)于DILI的預(yù)測(cè)意義，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了27對(duì)應(yīng)用或未應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚、出現(xiàn)ALT升高超過3×正常值上限（ULN）的患者，檢測(cè)了1809種miRNAs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，75種miRNAs升高，46種下降。其中，miR-122水平最高，miR-855-5p、miR151-3p也有明顯升高，而miR-382-5p不升反降。

　　另外一項(xiàng)研究納入78例急性非對(duì)乙酰氨基酚引起的DILI患者和40例健康者（作為對(duì)照），發(fā)現(xiàn)有8/1733種miRNAs升高，3種下降，3種miRNAs基線水平高于發(fā)病后6個(gè)月時(shí)的水平，升高的miRNAs與ALT水平、肝病發(fā)作、肝病結(jié)局等不相關(guān)。其結(jié)果說明，急性DILI與正常對(duì)照組的miRNAs水平無明顯不同，患病過程中無明顯變化。

　　目前看來，在臨床上應(yīng)用miRNAs預(yù)測(cè)DILI還不成熟，相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持不夠，雖然miRNAs出現(xiàn)早，但半衰期短，檢測(cè)昂貴、費(fèi)時(shí)，部分DILI患者的miR-122升高不明顯，miRNAs數(shù)值變異較大。因此，還需要依靠傳統(tǒng)的生化指標(biāo)檢測(cè)來發(fā)現(xiàn)DILI并了解預(yù)后。

　　利用動(dòng)物模型進(jìn)行DILI預(yù)測(cè)研究的探索

　　特異質(zhì)性DILI（IDILI）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，缺乏可用的動(dòng)物模型。幾十年來，人們嘗試過幾十種藥物引起DILI的動(dòng)物模型，均以失敗而告終，研究進(jìn)展緩慢。目前，基于對(duì)患者臨床的判斷、HLA相關(guān)檢測(cè)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)和藥物相關(guān)抗體檢測(cè)，一般認(rèn)為，IDILI的發(fā)病機(jī)制可能與免疫相關(guān)，另外也可能還存在其他機(jī)制，如線粒體毒性、膽鹽泵出（轉(zhuǎn)運(yùn)）蛋白的抑制、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

　　加拿大多倫多大學(xué)藥物不良反應(yīng)研究中心的主席JarkUetrecht博士認(rèn)為，在IDILI患者持續(xù)用藥的過程中，免疫損傷出現(xiàn)后部分可自動(dòng)恢復(fù)，這是免疫耐受和IDILI適應(yīng)性的表現(xiàn)。那么，通過打破或阻斷免疫耐受能否制成動(dòng)物模型呢？

　　已知激活的T、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以表達(dá)PD-1，并下調(diào)TCR信號(hào)，T細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4通過與抗原遞呈細(xì)胞CD80、CD60的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD8+細(xì)胞的功能，從而抑制炎癥反應(yīng)。JarkUetrecht博士在PD-1-/-小鼠中證實(shí)，阿莫地喹聯(lián)合CTLA-4抗體，可導(dǎo)致肝臟損傷，其病理表現(xiàn)與人IDILI時(shí)的肝臟碎屑狀壞死相似，這是由于阿莫地喹可以增加PD-1-/-小鼠PD-1和CTLA-4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，CLTA-4抗體可以增加細(xì)胞毒T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞的耗竭可以防止阿莫地喹導(dǎo)致的肝臟損傷。這個(gè)動(dòng)物模型可以模擬INH、奈韋拉平等導(dǎo)致的肝臟損傷。另外，該模型中由于Tregs細(xì)胞增加，免疫耐受有部分代償。

　　這種模型可以部分用于預(yù)測(cè)引起IDILI的藥物，不過應(yīng)注意其局限性，免疫抑制藥物可能會(huì)影響此類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

　　美國(guó)FDA的陳博士報(bào)告了RO2原則法預(yù)測(cè)DILI的研究。DILI可以出現(xiàn)在從I期臨床試驗(yàn)到上市后的所有階段，關(guān)注藥物本身的特性、人的特性以及人與藥物的相互作用，對(duì)于預(yù)測(cè)DILI有重要的意義，需要關(guān)注藥物的性質(zhì)、劑量、藥化、藥效學(xué)，人的基因、種族、性別、生育狀況、生活習(xí)慣、疾病伴隨狀況、腸道菌群以及人體的反應(yīng)，綜合判斷出現(xiàn)DILI的可能性。

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